von Jan-Luca Stampf
am 30. April 2015

Der Krebsforscher – Ein Interview mit Univ.-Prof. Dr. Dr. Keppler

Jan-Luca Stampf ist neugieriger Chemistudent und bloggt in seiner Beitragsreihe „Stimmt die Chemie?“ über und aus seiner Chemie-Welt. In diesem Blogbeitrag interviewte er Univ.-Prof. Dr. Dr. Bernhard Keppler, Dekan der Fakultät für Chemie und Vorstand des Instituts für Anorganische Chemie an der Universität Wien.

 Univ.-Prof. Dr. Dr. Keppler in 10 Sekunden

Geboren in  Hockenheim/Deutschland

Studium:

  • 1979: Diplom in Chemie an der Universität Heidelberg
  • 1979-1981: Promotion zum Dr.rer.nat an der Fakultät für Chemie und Geowissenschaften / Universität Heidelberg
  • 1984: Medizinisches Staatsexamen und Approbation als Arzt
  • 1986: Promotion zum Dr.med.universalis am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg
  • 1998-2002: Habilitation und Venia Legendi für Anorganische Chemie, Universität Heidelberg

Forschung:

  • Entwicklung und Anwendung neuer Krebstherapeutika und von Wirkstoffen aus dem Bereich der Koordinationsverbindung und der Bioanorganischen Chemie

 

Univ.-Prof. Dr. Dr. Keppler in 5 Minuten über seine Forschung

Welche Aufgabe würden Sie als die wichtigste Errungenschaft in Ihrer Karriere bezeichnen?

Ganz im Vordergrund stehen für mich zwei Aspekte: Zum einen die Ausbildung exzellenter Nachwuchswissenschaftler für Wirtschaft und Gesellschaft, sowie auch in geringerem Ausmaß für den Hochschulbereich. Inzwischen haben bereits weit über 100 Chemiestudenten bei mir ihre Doktorarbeit gemacht.Zum zweiten: Von der rein wissenschaftlichen Seite, d. h. was die Krebsforschung betrifft, die mein Hauptarbeitsgebiet darstellt, war es mir immer wesentlich, dass es am Ende meiner Karriere einige Substanzen in die klinische Anwendung geschafft haben, sodass sie von Nutzen für die Patienten sind, die unter diesen schrecklichen Krankheiten leiden. Bereits während meiner Zeit in Heidelberg und am Deutschen Krebsforschungszentrum gelang es meiner Arbeitsgruppe einen neuen Wirkstoff auf der Basis eines titanhaltigen Moleküls bis in die frühe klinische Anwendung zu bringen.

Was geschah damit?

Das Molekül mit dem Namen Butotitan scheiterte an analytischen Regularien, die zu Beginn der Entwicklung für Europa noch nicht bindend waren, aber dann aus den USA übernommen wurden. Aufgrund der Anwendung in einer mizellaren Lösung (Anm. d. Red.: Lösung mit Mizellen) am Patienten – über derartige Applikationsformen war damals noch sehr wenig bekannt – konnte die Entwicklung nicht weiter geführt werden.Heute, wo die Nanomedizin und die Applikation in Liposomen (Anm. d. Red. Machen lipophile Partikel wasserlöslich) und diversen anderen Transportformen eine große Rolle spielen, würde dies vielleicht anders aussehen.

Durch Misserfolge lernt man am meisten, so haben wir uns bei unseren neuen Entwicklungen gleich an den Vorgaben der amerikanischen Behörden und in Kooperation mit diesen orientiert.

Sie sind nicht nur Theoretiker, sondern vor allem ein Macher, ein Forscher mit Herzblut. Das haben viele Ihre Doktoranden übernommen. Sind Sie darauf stolz?

Univ.-Prof. Dr. Dr. Keppler, Universität Wien, Uni Wien BlogDas ehrt mich sehr. Die Doktoranden sind z.T. in führenden Positionen in Wirtschaft und Gesellschaft tätig. Im universitären Bereich wären unter anderen zu nennen: Christian Hartinger, der eine Professur in Auckland innehat und dort weiter das Gebiet der metallorganischen tumorhemmenden Verbindungen verfolgt. Erwin Reisner, der University Lecturer in Cambridge ist und Materialien zur Wasserstofftechnologie entwickelt. Sehr viele renommierte Kollegen, die heute als Full Professor an angesehen Universitäten tätig sind, haben einige Zeit als Gastwissenschaftler an unserem Institut verbracht.

Ihr medizinisches Vorgehen gegen Krebs ist bewundernswert. Sie haben viele neue Komplexe und zahlreiche Patente erfunden. Woher schöpfen Sie Ihre Hoffnung und Kraft ein Gegenmittel zu finden?

Ich denke es ist die Verpflichtung eines Universitätsprofessors sich in den Dienst der Gesellschaft zu stellen. Schließlich wird er aus Steuermitteln bezahlt und die Bevölkerung kann mit Recht erwarten, dass sich diese Forschungen auch auf das reale Leben und in diesem Falle zur Bekämpfung der Krebskrankheit auswirken.

Sie haben ein Gallium-Komplex gegen Hautkrebs und ein Ruthenium-Komplex gegen Leberkrebs patentieren lassen. Gab es damit bereits einen medizinischen Einsatz?

Gallium und Ruthenium befinden sich bereits in der klinischen Prüfung am Patienten. In den ersten Studien hat die Galliumverbindung eine Wirksamkeit gegen Nierenzellkarzinom (Anm. d. Red. bösartiger Nierentumor) gezeigt.Der Rutheniumkomplex, der bereits etwas weiter entwickelt ist, zeigt an einem relativ breiten Tumorspektrum am Patienten Wirksamkeit z.B. bei Dickdarmtumoren, Endometriumkarzinome (Anm. d. Red. Gebärmutterkrebs), Sarkome (Anm. d. Red. Stützgewebe-Krebs), Lungenkarzinome. Vor allem aber ist eine sehr gute Wirksamkeit an einigen Patienten mit Neuroendokrinen Tumoren (Anm. d. Red. Hormonproduzierende Tumore) gezeigt worden.

Dies stimmt uns hoffnungsfroh bei dieser Erkrankung, für die es überhaupt keine effiziente Therapie zurzeit gibt, einen schnellen Weg für eine begrenzte Zulassung erreichen zu können.

Thema Komplex: Woraus besteht er und wie agiert er?

In der Chemie bezeichnete man etwas als Komplex, wenn ein Metall als Elektronenakzeptor im Zentrum einer Verbindung steht und andere sogenannte Donoratome, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, etc. die sogenannte Komplexbindung zum Metall herstellen.Metallkomplexe haben zentrale Funktion für das Leben und übrigends auch entwicklungsgeschichtlich gesehen für die Entstehung des Lebens. In der belebten Natur werden die meisten Reaktionen, die sich im Körper abspielen, durch sogenannte Metallkomplexe überhaupt erst ermöglicht, d.h. katalysiert. Allein für das Metall Zink sind hunderte derartige Komplexe bekannt, die für das Leben eine essenzielle Rolle spielen.

Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass derartige Komplexe auch zur Bekämpfung von Krebskrankheiten eingesetzt werden können. Das historisch wichtigste Beispiel sind die Platinkomplexe.

Wieso funktionieren Platin so gut als Tumor-Inhibitor in unserem Körper?

Mit Cispaltin, Oxaliplatin oder Carboplatin werden heute fast 3 Mrd Euro Jahresumsatz weltweit erzielt und etwa in jedem zweiten Therapieschema, welches bei Krebskrankheiten am Patienten angewandt wird, ist eine Platinverbindung enthalten. Trotz dieser sehr breiten Anwendung kann man nicht sagen, dass der Wirkmechanismus heute schon vollständig aufgeklärt ist.Vor allem die kurative Wirkung an Hodenkarzinomen, die junge Männer im Alter um 25 befallen und die durch den Einsatz von Platinverbindungen zu einer heilbaren Erkrankung wurden – was besonders bei jungen Menschen wichtig ist – ist bis heute nicht ausreichend erklärt. Wahrscheinlich spielen hier auch Interaktionen mit den Telomeren bzw. der Telomerase (Anm. d. Red. Baut Telomerstücke wieder an die Telomere, welche während der Zellteilung verloren gehen) des Tumors eine Rolle, die für das Überleben der Tumorzelle ganz entscheidend sind.

Wofür steht KP 1019?

Diese sogenannten KP Nummern stammen noch aus einer Zeit als ich am Deutschen Krebsforschungszentrum tätig war. Ich untersuchte nicht wenige Substanzen und so hat man sich entschlossen, diese, welche von mir kommen, mit KP für Keppler abzukürzen. Inzwischen sind wir in Wien bei Nummer 2399 angekommen, d.h. insgesamt 2399 Metallkomplexe und Verbindungen wurden synthetisiert und biologisch charakterisiert.Darunter war der Prototyp der Rutheniumverbindung, der heute in der Klinik angewendet wird, das KP1019, welches durch Änderung des Gegenions KP1339, durch Übernahme von Niiki Pharma NKP1339 und nach einer weiteren Übernahme durch die Firma Intezyne/Tampa, Florida zu IT139 geworden ist.

Wurde das bereits an Patienten getestet?

Für die Rutheniumverbindung wurden bereits insgesamt mehr als 40 Patienten therapiert. In den therapeutisch relevanten Dosen hat man bei etwa der Hälfte der Patienten ein Ansprechen des Tumors gesehen.

Wie unterscheidet sich dieser Komplex zu unzähligen anderen, die in der Welt erforscht werden?

Verbindungen wie KP1339 sind sogenannte First in Class-Verbindungen, dass heißt sie repräsentieren einen völlig neuen Wirkmechanismus, der bisher noch nicht bekannt war.Bei IT139 z.B. ist ein wesentlicher Bestandteil der molekularen Wirkung dadurch begründet, dass das Protein GRP78 während der Therapie nicht erhöht wird. GRP78 ist ein Escape-Mechanismus für den Tumor um sich vor Chemotherapie zu schützen. Dieser räumt für den Tumor die missgefalteten Proteine aus dem Weg (damit kein Zelltod ausgelöst wird). Wenn GRP78 nicht im ausreichenden Maß zur Verfügung steht, stirbt der Tumor ab, da ein Apoptose-Signal (Anm. d. Red. „Self-Destruct“) ausgesendet wird, aufgrund der zu hohen Belastung der Zelle mit Abfallstoffen.

Was ist der nächste Schritt?

Der nächste Schritt nach der Phase I-Studie ist die Phase II-Studie, die durch die Extended Cohorts (Anm. d. Red. Patienten, deren Tumore auf die Testsubstanz in Phase I angesprochen haben) in Phase I schon vorbereitet wurde. Eine Phase II-Studie wird sinnvollerweise an einer solchen Tumorindikation durchgeführt, für die man in der Phase I schon ein Ansprechen gesehen hat und wo es wenig Therapieoption gibt, das wären beim IT139 die sogenannten Endokrinen Tumoren, für die bisher keine effiziente Therapie zur Verfügung steht. Danach würde man noch untersuchen an welch anderen Tumoren die Verbindung wirksam ist im Vergleich zu bisher existierenden Therapien.

Die derzeitige Lösung der Krebsbehandlung, die Chemotherapie, bringt den Krankenhäusern viel Geld. Wieso ist die Chemo so teuer?

Prinzipiell fallen alle Therapien, bei denen synthetische und halbsynthetische Verbindungen angewandt werden unter dem Begriff Chemotherapie. Streng genommen also auch die Therapie mit einem ganz normalen Antibiotikum oder Schmerzmittel. Traditionell hat sich der Begriff allerdings auf die Krebsbehandlung eingeschränkt, wobei die sogenannte Chemotherapie zu einem großen Teil von Wirkstoffen ausgeht, die aus natürlichen Produkten gewonnen und durch einen synthetischen Schritt verbessert wurden oder nach dem Vorbild der Natur nachgebaut wurden.Die in der Krebsbehandlung zur Verfügung stehenden neuen Medikamente sind natürlich teuer, da man heute davon ausgeht, dass mindestens 2 Mrd. Euro pro erfolgreicher und marktzugelassener Entwicklung investiert werden müssen und durch die limitierte Laufzeit von Patenten meist nur noch eine kurze Zeit besteht um die Investitionen und einen angemessenen Gewinn für die Firmen wieder einzuspielen. Sobald der Patentschutz abläuft werden die Therapeutika dann dramatisch billiger.

Ein bereits erfolgreich erforschtes, tumor-hemmendes Molekül ohne Nebenwirkungen wird medizinisch noch nicht eingesetzt. Warum?

Es gibt in der Pharmakologie meist keine 100% selektive Wirkung, nur auf die Ursache einer Erkrankung, sondern in den allermeisten Fällen werden andere Stoffwechselvorgänge mit beeinträchtigt, sodass auch Nebenwirkungen vorhanden sind. Das ist unvermeidbar, nur kommt es natürlich darauf an in welchem Ausmaß Nebenwirkungen auftreten und es ist richtig, dass diese bei der Therapie des Krebses oft besonders gravierend sind. Es gibt aber auch hier entscheidende Fortschritte und bestimmte Tumoren, ich denke nur z.B. an das Hodenkarzinom junger Männer, an bestimmt Formen von Leukämien u.a., die heute mit durchaus vertretbaren Nebenwirkungen durch Chemotherapie geheilt werden können.Ein anderer Ansatzpunkt ist den Tumor nicht radikal auszulöschen, was in den meisten Fällen sowieso nicht erfolgreich ist, sondern den Patienten eine möglichst hohe Überlebenszeitverlängerung bei erträglichen Nebenwirkungen zu bieten, d.h. Medikamente zur erforschen, die das Leben mit Krebs ermöglichen, sowie es auch bei anderen schwerwiegenden chronischen Erkrankungen der Fall sein kann.

Unter anderem geben Sie Studenten die Möglichkeit, chemisch den Zusammenhang von schwerlöslichen Eisen-Komplexen und der Erderwärmung zu erforschen. Wie sind Sie auf das Projekt gekommen?

Prinzipiell sind wir an Bioanorganischer Chemie generell interessiert und nicht nur an dem speziellen Zweig der Krebstherapie, die daraus hervorgeht.Die Eisen-Komplexe, die Sie erwähnen, entstammen der kleineren Arbeitsgruppe Umweltchemie an unserem Institut und es wird hier vor allem der Einfluss von CO2 bindenden Mikroorganismen des Meeres, die auf Eisendüngung angewiesen sind, erforscht. Hier spielen die Huminstoffe (Anm. d. Red. aus der „toten“ organischen Substanz des Bodens), die aus den Mooren des Festlandes in die Flussdelten geschwemmt werden, eine sehr große Rolle und beeinflusst dadurch auch unser Klima.

Wie sieht die Zukunft des Klimawandels aus?

Hier gibt es in kurzer Frist wechselnde Prognosen, es führt aber kein Weg daran vorbei, dass wir auf fossile Energieträger als Brennstoff in Zukunft werden verzichten müssen, nicht nur aus Gründen des Klimawandels sondern allein deshalb weil die Reserven endlich sind und wir diese Rohstoffe dringend für synthetische Zwecke benötigen. Es gibt fast keine Produkt oder auch Medikament, an dem nicht Erdöl in irgendeiner Weise in der Synthese beteiligt ist. Ein Leben ohne die Produkte, die aus Erdöl hergestellt werden, wäre heute undenkbar.

Welche Vorzüge hat die Forschung an einer Universität im Vergleich zu der Forschung bei Pharmakonzernen bzw. privaten Unternehmen?

Natürlich ist die persönliche Freiheit an einer Universität erheblich höher als in einem Pharmakonzern, allerdings haben sich diese Freiheiten durch Zunahme von Administration und Evaluierungen in den letzten Vergangenheit etwas eingeschränkt, auch ist die Bezahlung in einem Pharmakonzern in vielen Bereichen weitaus höher als an den Universitäten. Es hängt von den persönlichen Prioritäten ab, wofür man sich entscheidet.

Außer von der Chemie Fakultät sind Sie auch Vorsitzender des österreichischen Universitätsprofessorenverbandes. Welche Auswirkungen hat Ihre Fakultät?

Der Vorsitz des österreichischen UniversitätsprofessorInnenverbandes ist ein Ehrenamt und der Vorsitzende ist verpflichtet vor allem die Kontakte zur Politik, den zuständigen Ministerien, den Rektoraten und weiteren Stakeholdern aufrecht zu halten und die KollegInnen mit einzubeziehen.Dies sind überfakultäre und überuniversitäre Aktivitäten, bei denen die eigene Fakultät keine Sonderrolle einnehmen dürfte, allerdings sollte man deren Bedürfnisse und Wünsche auch nicht verschweigen.

Wofür steht die Universität Wien? Was ist ihr Spirit?

Die Universität Wien ist als größte und älteste, durchgehend deutschsprachige Universität mit etwa 90.000 Studenten für ca. ein Drittel der Studierenden in Österreich verantwortlich. Durch die Größe und universelle Ausrichtung der Universität ergeben sich enorme Möglichkeiten zur Kooperation und kritischen Diskussion, die sich einem erst im Laufe der Jahre erschließen.

Was würden Sie jungen Chemie-Studenten von heute raten? Welcher Bereich hat für zukünftige Berufseinsteiger das größte Potential?

Für Chemiker stellt sich die berufliche Situation schon seit Längerem sehr positiv dar. Es werden mehr Absolventen gesucht als die Universität verlassen. Eine breite Ausbildung, die alle Kernfächer der Chemie ausreichend berücksichtigt, hat sich erfahrungsgemäß für die Absolventen als Vorteil erwiesen, da sich die Arbeitsgebiete im Laufe des beruflichen Lebens doch stark verändern.

Wenn Sie ein bestimmtes Molekül sein könnten, welches würden Sie wählen? Und warum?

Naja, ich glaube Wasser wäre das Beste Molekül für mich, denn Wasser ist allgegenwärtig und die Grundlage des Lebens.


Jan-Luca Stampf

Alles im Leben ist Chemie: Atmen, Socken waschen, mit der Freundin Liebe machen, oder mit der Freundin von der Freundin. Egal, ihr könnt euch immer auf chemische Reaktionen ausreden, auf die Anziehung. Mit Chemie ist fast alles im Leben erklärbar, sogar Gefühle und was uns alle verbindet: die Liebe. Jan-Luca, neugieriger Chemiestudent, wird in einer kleinen Beitragsreihe im univie Blog über und aus seiner Chemie-Welt schreiben. Oder in seinen Worten: "Mit interessanten Fakten, der nötigen Prise Humor und Augenzwinkern werde ich euch die Chemie menschlicher Beziehungen aller Art näher bringen. Dazu füttere ich euch mit Interviews von namhaften ChemikerInnen, um euch im Bereich der Chemie, der Medizin und sogar der Lebensmittel weiterzubilden."
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3 Kommentare

  1. Forschung und die Anwendung über Krebstherapie sowie der Klimawandel ist sehr interessant. Ich freue mich über weitere Chemie- Berichte.

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