Die Entwicklung zielgerichteter Krebstherapeutika

Abbildung 1: Die neue Strategie aktiviert den Wirkstoff (blau fluoreszierend) spezifisch im sauerstoffarmen Tumorgewebe (Copyright: Diana Groza)

Christian Kowol ist Assistenzprofessor am Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien. Gemeinsam mit seinen MitarbeiterInnen und in enger Kooperation mit dem Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien arbeitet er an der Entwicklung neuer, verbesserter Krebstherapeutika, welche gezielter am Tumor wirken und so deutlich verminderte Nebenwirkungen aufweisen. 

 

Nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Krebs die zweithäufigste Todesursache in Österreich. Krebserkrankungen entstehen durch sehr komplexe Mechanismen, die zu einer ungehemmten Vermehrung von entarteten Zellen führen. Jedoch ist Krebs, im Gegensatz zu z.B. Viren und Bakterien etwas Körpereigenes. Darin liegt auch die besondere Schwierigkeit in der Bekämpfung, da auch der restliche Körper von der Therapie betroffen ist und geschädigt wird.

Therapie und Nebenwirkungen

Es ist allgemein bekannt, dass die klassische Chemotherapie mit akuten Nebenwirkungen wie u.a. Übelkeit, Erbrechen, Knochenmarksfunktionsstörungen, Durchfall, Haarausfall, Anfälligkeit für Infektionen und allgemeine Schwäche einhergeht. Zusätzlich dürfen auch die psychischen Probleme wie z.B. Depressionen nicht unterschätzt werden. Leider sind auch moderne Krebstherapeutika, wie sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren, oft von Nebenwirkungen betroffen, was wie bei der klassischen Chemotherapie sogar zum Therapieabbruch führen kann.

Das Ansprechen und der damit verbundene Therapieerfolg sind je nach Tumorart sehr unterschiedlich. Zum Beispiel ist der oft auftretende Lungenkrebs, auch durch die häufig späte Diagnose, nur schwer therapierbar. Leider ist es bei solchen Tumorarten manchmal eine Gradwanderung zwischen Lebenszeitverlängerung des Patienten und  der Verschlechterung der Lebensqualität aufgrund der Nebenwirkungen. Gerade deshalb ist das Thema Nebenwirkungen von so großer Bedeutung.

Gezielte Krebstherapie

Der Forschungsschwerpunkt meiner Gruppe am Institut für Anorganische Chemie beschäftigt sich genau mit diesem Gebiet: wie kann man die oft sehr wirkungsvollen Krebstherapeutika effizienter und gezielter zum Tumor bringen, um damit einerseits die Wirkung der Therapie weiter zu erhöhen und gleichzeitig die schweren Nebenwirkungen deutlich zu reduzieren.

Auch wenn, wie oben erwähnt, Krebszellen körpereigene Zellen sind, zeigen Tumore doch einige Unterschiede zu normalem Gewebe. Zwei dieser Unterschiede sind bedingt durch das schnelle und irreguläre Tumorwachstum:

  • deutlich reduzierte Levels an Sauerstoff (Hypoxie), verursacht durch zu wenige und ineffiziente Blutgefäße
  • eine Anreicherung von Partikeln im Nanometerbereich durch die oft löchrigen Blutgefäße, welche durch eine mangelhafte Lymphdrainage auch noch schlecht wieder abtransportiert werden können.

 

Die Strategien

Das Ziel ist es nun diese Unterschiede mit neuen Forschungsansätzen auszunutzen. Eine Strategie hierzu ist die Herstellung sogenannter Prodrugs. Diese sind grundsätzlich inaktiv und sollen nur selektiv im krankhaften Gewebe aktiviert werden unter Ausnutzung z.B. der oben erwähnten Sauerstoffarmut (Abbildung 1). Dadurch soll die Schädigung von gesundem Gewebe verhindert und somit die Nebenwirkungen im Patienten minimiert werden. Eine weitere Strategie ist die Verwendung von Nanotransportern. Diese können, im Gegensatz zu gesundem Gewebe, in die erwähnten löchrigen Blutgefäße des Tumors eindringen und werden dort durch die fehlende Lymphdrainage auch noch angereichert. Eine besonders elegante Variante ist es hierzu im Blut natürlich vorkommende Proteine wie Albumin, statt synthetischen Nanopartikeln, auszunutzen. Bei dieser Therapie wird dem Patienten intravenös eine Verbindung verabreicht, welche hoch selektiv an Albumin bindet und anschließend über die löchrigen Blutgefäße im Tumor anreichert um dort seine Wirkung zu entfalten. Derzeit arbeiten wir intensiv an einer Kombination dieser beiden Strategien um eine noch höhere Tumorspezifität zu erreichen mit ersten sehr vielversprechenden Ergebnissen.

 

Abbildung 1: Die neue Strategie aktiviert den Wirkstoff (blau fluoreszierend) spezifisch im sauerstoffarmen Tumorgewebe (Copyright: Diana Groza)

Abbildung 1: Die neue Strategie aktiviert den Wirkstoff (blau fluoreszierend) spezifisch im sauerstoffarmen Tumorgewebe (Copyright: Diana Groza)

 

Interdisziplinäre Arbeit   

Es ist klar, dass die Entwicklung und Umsetzung solcher komplexen Ideen und Strategien nur durch die enge Zusammenarbeit von Forschern aus verschiedensten Wissensgebieten möglich ist, wie Synthese Chemikern, Analytischen Chemikern, Zellbiologen und Molekularbiologen. Dies ist optimal im Rahmen des Forschungsclusters „Translational Cancer Therapy Research“ unter der Leitung von Bernhard Keppler, Dekan der Fakultät für Chemie der Universität Wien, und Walter Berger, Professor an der Medizinischen Universität Wien, gegeben. Dieser Cluster fördert den ständigen Austausch zwischen den unterschiedlichen  Wissensgebieten und Arbeitsgruppen und ermöglich es so, Stück für Stück dem Ziel einer deutlich verträglicheren Krebstherapie näher zu kommen.

 (v.l.n.r.): Britta Fischer, Josef Mayr, Claudia Karnthaler-Benbakka, Christian Kowol, Sebastian Kallus, Karla Pelivan und Björn Bielec

Die Forschungsgruppe von Christian Kowol (v.l.n.r.): Britta Fischer, Josef Mayr, Claudia Karnthaler-Benbakka, Christian Kowol, Sebastian Kallus, Karla Pelivan und Björn Bielec

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