von Jan-Luca Stampf
am 21. September 2015
ungefähr 6 Minuten
Themen: Biologische Chemie , Chemie , Jan-Luca Stampf , Stimmt die Chemie

Hinter der Membran

Jan-Luca Stampf ist neugieriger Chemistudent und bloggt in seiner Beitragsreihe „Stimmt die Chemie?“ über und aus seiner Chemie-Welt. In diesem Blogbeitrag interviewte er Prof. Dr. Becker am Institut für Biologische Chemie.

Prof. Dr. Becker in 10 Sekunden

Geboren in Altena, Deutschland

Studium:

  • 1998: Diplom in Chemie an der Universität Dortmund
  • 1998-2001: Promotion zum Dr. rer. nat. am Max-Planck Institut für Molekulare Physiologie und Universität Dortmund
  • 2008: Habilitation und Venia Legendi für Chemische Biologie, Technische Universität Dortmund

Forschung:

  • Proteinchemie, Peptidchemie, Posttranslationale Modifikationen, Neurodegenerative Krankheiten, Therapeutika auf Protein- und Peptidbasis, Biologische Chemie

 

Das Interview

Dr. Becker, starten wir bitte mit dem Grundkurs der biologischen Chemie: Was ist ein Antikörper und wie funktioniert er?

Antikörper sind Proteine, welche einen wesentlichen Bestandteil unserer Immunabwehr bilden. Diese werden von bestimmten Zellen im Körper produziert, um sogenannte Antigene, körperfremde und potentiell schädliche Substanzen, wie sie z.B. bei bakteriellen Infektion auftreten, zu erkennen und zu neutralisieren. Dieses Konzept hat sich im Rahmen der Evolution sehr erfolgreich entwickelt und wurde bereits vor Jahrzehnten im medizinischen Bereich für verschiedene Anwendungen genutzt. Heutzutage werden therapeutische Antikörper hergestellt, die entweder direkt oder verknüpft mit Medikamenten in den Körper eingebracht werden und dort an Zelloberflächenstrukturen von bestimmten Zellen binden, um sehr gezielt Krankheiten zu bekämpfen.

Wonach forschen Sie an der Universität Wien?

Was wir am Institut für biologische Chemie der Universität Wien untersuchen, ist die gezielte Manipulation von Proteinen mittels chemischer Methoden, um damit Proteine mit neuen bzw. gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Ein Ziel ist dabei auch die Herstellung von synthetischen Molekülen, welche die Eigenschaften der natürlich-vorkommenden Antikörper aufgreifen, also die spezifische Bindefähigkeit an Zelloberflächenstrukturen sowie die Stimulation des Immunsystems. Wichtig dabei ist, dass diese synthetischen Antikörper nur etwa ein Zehntel so groß sind wie natürliche, menschliche Antikörper und mit Hilfe unserer chemischen Werkzeugkiste sehr gut zu manipulieren sind.

Wem nützt das?

Die Verfügbarkeit von Proteinen mit spezifischen Eigenschaften ist sowohl für viele grundlegende biologische Untersuchungen, als auch für medizinische Anwendungen von großem Interesse. Zum Beispiel ist die Herstellung von herkömmlichen Antikörpern mit speziellen Eigenschaften sehr komplex und aufwendig. Wir wollen nun diese Herstellungsverfahren umgehen und die Eigenschaften in unseren synthetischen Antikörpern verpacken. Dazu nutzen wir kurze Proteinfragmente, um die gewünschten Eigenschaften zu vermitteln. Damit können dann bestimmte Krebszellen markiert werden, welche danach durch das menschliche Immunsystem bekämpft werden sollen.

Deutschlands jüngster Chemie-Nobelpreisträger, Stefan Hell, hat durch seine Innovation in der Fluoreszenz-Mikroskopie die Beobachtung biologischer Prozesse ausgebaut. Unter anderem glaubt er, dies könnte in der Untersuchung von Nervenzellen ganz entscheidende Beiträge zu der Erforschung von neurodegenerativen Krankheiten liefern. Hat Stefan Hell recht?

Ja, ich denke schon, dass man bei der Untersuchung von Nervenzellen mit der extrem hochauflösenden Fluoreszenzmikroskopie noch viel über pathogene Prozesse lernen kann. Gerade bei neurodegenerativen Erkrankungen ist immer noch unklar, welche toxischen Prozesse sich in welcher Reihenfolge ereignen. Wir könnten wirklich mal analysieren, was genau mit diesen Proteinen passiert, zum Beispiel bei Transportprozessen in der Zelle und über Zellmembranen.

Wann geht es los?

Wir haben in der Fakultät schon ein entsprechendes Mikroskop angeschafft, welches auch in diesem sehr hochauflösenden Bereich arbeitet. Es kann eine Auflösung bis hinunter auf 15 – 20 Nanometer erreichen (Anm.d. Red. 1 Nanometer = 10-9 Meter), also viel besser als bis noch vor kurzem gedacht. Tatsächlich können wir dadurch viel besser in Zellen hineinschauen und beobachten, wo sich die Moleküle zu einem bestimmten Zeitpunkt aufhalten.Ein wichtiger Punkt ist jedoch, dass die beobachteten Moleküle mit entsprechenden fluoreszierenden Farbstoffen markiert werden, um sie sichtbar zu machen. Da hilft wieder die Proteinchemie und wir wissen, dass man sehr vorsichtig sein muss, sobald man Proteine und auch andere Biomoleküle modifiziert, da diese Modifikationen deren Eigenschaften zu einem gewissen Grad verändern. Das muss man sorgfältig kontrollieren.

Gab es nun schon erste Anwendungsversuche mit diesem Mikroskop?

Ja, wir verwenden es bei unserer Untersuchung von Proteinen und synthetischen Antikörpern. Diese sitzen nämlich normalerweise auf der Außenseite von Zellen und werden dann internalisiert , also von der Zelloberfläche ins Zellinnere transportiert. Wir erforschen damit, was genau mit den Proteinen passiert wenn sie internalisiert werden, um unsere therapeutischen Ansätze zu optimieren. Natürlich untersuchen wir auch andere Proteine für nicht-therapeutische Anwendungen, um mehr über ihre biologische Funktion zu erfahren. Hierzu zählen Transportmechanismen, Wechselwirkungen mit anderen Proteinen oder der Aufenthalt in Zellorganellen. Aber dieses Mikroskop wird nicht nur von uns biologischen Chemikern benutzt, sondern es gibt unterschiedliche Interessen aus der Fakultät, zum Beispiel aus der Lebensmittelchemie und Toxikologie, der anorganischen- oder der analytischen Chemie.

Sie sind Mitgründer von Syntab Therapeutics, einer Biotechfirma, die sich auf die Entwicklung synthetischer Antikörper spezialisiert hat, vor allem jene, die mit verschiedenen Oberflächenproteinen, wie z.B. Integrinen in Wechselwirkung stehen. Welche Bedeutung haben diese Proteine bei der Bekämpfung von Krankheiten?

Integrine sind Proteine die auf der Oberfläche von Zellen zu finden sind. Sie sind normalerweise dafür da, Zellkontakte zu vermitteln. Bei Begegnung mit anderen Zellen wechselwirken diese Integrine miteinander und lösen die verschiedensten Signale aus.Es ist bekannt, dass bestimmte Integrine auf manchen Zelltypen höher exprimiert sind, also häufiger auftreten, als auf anderen. Auch in der Krebsforschung ist dieses Phänomen in den Fokus gekommen. In einigen Fällen weisen Krebszellen bestimmte Integrine in größerer Anzahl auf als normale Zellen. Einer unserer entwickelten Antikörper kann spezifisch dieses Integrin adressieren, das Immunsystem aktivieren und damit einen Angriff des Immunsystems auf diese Zellen erreichen.

Fantastisch! Einige Ihrer synthetischen Antikörper zeigen krankheitsbekämpfende Wirkung. Welche Herausforderungen müssen Sie nun mit Ihrem Team für den klinischen Einsatz bestehen?

Nachdem in zellulären Versuchen detailliert nachgewiesen wurde, dass der synthetische Antikörper seine spezifischen Anforderungen erfüllt, führt der erste Schritt in Richtung Tierversuche. Hier wird unter anderem auf die Wirkung im Organismus, Toxizität, Tumorhemmung und Dosierung des Medikaments geprüft. Nach erfolgreicher Durchführung dieser Phase muss die Erlaubnis zur Testung des synthetischen Antikörpers am Menschen eingeholt werden.Wir haben an unserem biologisch-chemischen Institut bereits ein Molekül hergestellt, welches vielsprechende Daten liefert, sodass es hoffentlich in absehbarer Zeit am Menschen getestet werden kann. Auf die Wirkungsweise bin ich schon sehr gespannt.

Wenn Sie ein Molekül wären, welches wären Sie?

Kristallstruktur der E. coli Diacylglycerinkinase (PDB entry 3ZE4)
Kristallstruktur der E. coli Diacylglycerinkinase (PDB entry 3ZE4)

Ich glaube ich wäre am liebsten ein kleines, strukturell ansprechendes Membranprotein. Vielleicht die Diacylgylcerin-Kinase aus E. coli. (Anm. d. Red. Enzym, welches eine wichtige Rolle im Lipid-Haushalt spielt).


Jan-Luca Stampf

Alles im Leben ist Chemie: Atmen, Socken waschen, mit der Freundin Liebe machen, oder mit der Freundin von der Freundin. Egal, ihr könnt euch immer auf chemische Reaktionen ausreden, auf die Anziehung. Mit Chemie ist fast alles im Leben erklärbar, sogar Gefühle und was uns alle verbindet: die Liebe. Jan-Luca, neugieriger Chemiestudent, wird in einer kleinen Beitragsreihe im univie Blog über und aus seiner Chemie-Welt schreiben. Oder in seinen Worten: "Mit interessanten Fakten, der nötigen Prise Humor und Augenzwinkern werde ich euch die Chemie menschlicher Beziehungen aller Art näher bringen. Dazu füttere ich euch mit Interviews von namhaften ChemikerInnen, um euch im Bereich der Chemie, der Medizin und sogar der Lebensmittel weiterzubilden."



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